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Toxalim

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Recherches

Les transporteurs
© Toxalim
Les transporteurs d'efflux actifs de la famille ABC jouent un rôle clé dans la pharmacocinétique de xénobiotiques et ils concourent ainsi à moduler leur efficacité thérapeutique et leur toxicité. Compte tenu du rôle clef de ces transporteurs, il est primordial de renforcer la recherche concernant le rôle de ces transporteurs chez les mammifères (humains et espèces d’intérêt vétérinaire) ainsi que dans les organismes cibles (nématodes parasites). Notre intérêt s'est porté jusqu'alors sur des médicaments antiparasitaires (lactones macrocycliques: ivermectine) et s'élargit à d'autres xénobiotiques, substrats potentiels de ces transporteurs. Sur cette base, nos objets d'étude sont déclinés en 3 thèmes: rôle des transporteurs ABC multidrogues dans le devenir des xénobiotiques chez les mammifères; interaction xénobiotiques/transporteurs ABC multidrogues; rôle des ABC transporteurs dans les mécanismes de résistance croisée et d'adaptation.

Interaction des xénobiotiques avec les transporteurs ABC multidrogues

Approches in vitro, ex vivo et in vivo.

Nous étudions la capacité de composés d’intérêt à interférer avec les transporteurs ABC. Pour ce faire, nous disposons de cellules transfectées sélectivement avec les transporteurs d’intérêt ainsi que de substrats sélectifs et d'inhibiteurs de référence. Des approches complémentaires nous permettent d'explorer:

1) Les interactions entre composées ("drug-drug interactions") sur la base du dosage de l’activité ATPasique du transporteur. Ceci conduit à déterminer les compétitions entre molécules et de définir les concentrations optimales d’interaction, à proposer des stratégies d’inhibition des transporteurs ABC multidrogues par des inhibiteurs adaptés (ciblage déjà utilisées pour la réversion de la polychimiorésistance en cancérologie).

2) L' évaluation du rôle de ces transporteurs dans le passage intestinal de molécules d’intérêt se fait selon trois approches complémentaires pour diverses molécules d’intérêt en présence ou non d’inhibiteurs sélectifs des transporteurs: les cellules Caco2 (lignée issue de cellules intestinales humaines) ; l’intestin perfusé in situ de souris et la pharmacocinétique in vivo chez l’animal sur des modèles animaux disponibles dans le laboratoire : souris déficientes en transporteur d’intérêt et petits ruminants (intérêt en médecine vétérinaire comme modèle potentiel pour les études de passage de xénobiotiques dans le lait).

Mécanismes de régulation de l'expression des transporteurs ABC multidrogues

Les transporteurs chez les nématodes cible et influence de xénobiotiques d'intérêt sur la régulation de leur expression.

1) Base moléculaire de l’acquisition de résistance aux médicaments antiparasitaires chez les organismes nématodes cibles.

La connaissance des transporteurs multidrogues chez les nématodes cible servira de base à la recherche des mécanismes impliqués dans le développement de résistance aux Lactones macrocycliques (LMs) et au développement de stratégies novatrices de criblage sélectif.

2) Influence de xénobiotiques sur la régulation de l’expression des transporteurs ABC multidrogues.

Parmi des mécanismes de résistance aux LMs, une surexpression des transporteurs est montrée chez les nématodes. De plus, chez les mammifères la régulation transcriptionnelle des transporteurs d’efflux et des enzymes de biotransformation est sous la dépendance de plusieurs récepteurs nucléaires tels que CAR (constitutive androsterone receptor), PXR (pregnane X receptor), AhR ou Nrf2. Dans ce contexte, nous recherchons l'effet de l'ivermectine sur l'expression des ABC transporteurs et plus largement des systèmes de détoxification, chez l'hôte et le nématode.